魏黄初四年(公元223年)，汉主刘备病重，临终前命令丞相诸葛亮辅佐太子，让尚书令李严做诸葛亮的副手。刘备对诸葛亮说：“你的才能胜过曹丕十倍，一定能使国家安定，最终完成光复汉室的大业。如果刘禅还值得辅佐，那你就辅佐他;如果他不争气，你就取他的位置而代之吧。”
刘备临终向诸葛亮托孤，诸葛亮流着眼泪对刘备说：“我怎敢不竭尽全力，至死不渝以忠贞之节相报效?”刘备又下诏给太子：“你们兄弟要努力，再努力!不要因为坏事小而放任自己去做，不要因为好事小而轻视不去做!只有贤明和德行，才能够使人折服。你父亲德行浅薄，不足以令你效仿。你将来与丞相一起处理政务，要把他当父亲来对待。”
四月，汉主刘备在永安病逝，谥号昭烈。丞相诸葛亮护送灵车返回成都，任命李严为中都护，留下来镇守永安。
五月，十七岁的太子刘禅即位，改年号为建兴，封丞相诸葛亮为武乡侯，兼任益州牧。政事无论大小，刘禅都听诸葛亮的意见。
诸葛亮曾亲自校改公文，主簿杨劝谏他说：“治理国家是有体制的，上下的职权不能混淆。请允许我以治家为您打个比方：现在有一个人，让奴仆负责耕种，婢女负责做饭，雄鸡管报晓，狗看门防盗，牛拉车负重，马代步远行。主人高枕无忧，所要做的只是吃饭饮酒而已。这人忽然有一天想所有的事都自己来做，不再交给奴婢牲口，结果为这种种琐碎的家务，身体疲劳，精神困顿，还闹得一事无成。这难道是因为他的智力比不上奴婢鸡狗?当然不是，是因为他放弃了作为一家之主的职责。现在您要治理整个国家，却亲自去校改公文，整天汗流浃背，不是太辛劳了吗?”诸葛亮为自己的错误向他道歉。
尚书邓芝对诸葛亮说：“现在主上年幼，刚刚登上至尊之位，应该派遣重要使臣再次向东吴申明和好的愿望。”诸葛亮说：“我考虑这个问题很久了，只是一直没有找到合适的人选，今天总算找到了。”于是派遣邓芝以中郎将的身份到东吴重建友好关系。
十月，邓芝到达东吴。当时吴王还没有同曹魏继绝关系，正在犹豫之中，所以没有立即接见邓芝。邓芝便自己上表请求接见，表文说：“臣下这次来，也是为吴着想，不仅仅是为蜀。”于是吴王接见他，说：“我确实愿意与蜀和好，但是担心蜀主年幼，蜀国疆域狭小，势力不强，一旦被魏钻了空子，就不能够保全自己啊。”邓芝回答说：“吴、蜀两国，跨有四个州的地域。大王您是当世的英雄，诸葛亮也是一代人杰;蜀国地势险要、防守坚固，吴国有长江等三条大江相阻隔。把两国的优势联合起来，如唇齿般互相依存，进可以兼并天下，退可以鼎足而立，这是很自然的道理。大王您现在若向魏送礼讨好，魏必定会得寸进尺，上则要求大王入魏朝拜，下则要求太子为人质侍奉。如果大王您不遵从，他们就会以讨伐叛逆为借口兴兵，蜀也会顺流而下寻找机会进攻。这样的话，江南这块地方将不再为大王您所拥有了。”吴王沉默了很久，说：“先生说得对。”于是和魏断绝了关系，一心与蜀汉联合。
